Parkinson - FFGP - Recherche Bénédicte Ballanger

mise à jour du 11 fevrier 2012
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RECHERCHE FINANCÉE PAR LA FFGP

L’akinésie du patient parkinsonien revisitée :
l’hypothèse d’une origine exécutive et noradrénergique.

Etude en IRM fonctionnelle

Projet dirigé par Bénédicte Ballanger

Centre de Neuroscience Cognitive, CNRS-UMR 5229, Institut des Sciences Cognitives ; Bron, France.

Contexte Scientifique

Les travaux récents de Marcus Raichle et ses collègues ont considérablement influencé les méthodes d’analyse et d’interprétation en neuroimagerie, en particulier pour l’étude de l’attention (voir Raichle et Snyder, 2007 pour une revue récente). En effet, les auteurs ont montré que les états de repos du sujet pouvaient être l’objet d’activations qui leur sont propres. En d’autres termes, ces activations ne sont pas directement liées à quelque événement sensoriel ou moteur identifiable que ce soit. En outre, les structures sujettes à ce phénomène (essentiellement le cortex médial préfrontal, le précunéus et le cortex cingulaire postérieur) présentent une importante déactivation dès lors qu’un stimulus est présenté au sujet. Cependant, aucune interprétation claire de cette activité caractéristique du mode de fonctionnement cérébral dit « par défaut » (ou Default Mode Network (DMN) Raichle et al 2001) n’a jusqu’alors été proposée.

Cependant, des avancées récentes relatives à l’inhibition et au contrôle exécutif chez l’homme sain ont conduit certains auteurs à proposer « le verrouillage moteur » comme une fonction du DMN (Boulinguez et al 2008; Jaffard et al 2007, 2008). En effet, ces travaux révèlent que les états de repos précédant l’apparition de stimuli sensoriels auxquels les sujets sont susceptibles de répondre impliquent la mise en œuvre d’un processus tonique d’inhibition chargé de bloquer l’activité neuronale des structures impliquées dans l’initiation du mouvement (e.g. cortex moteur primaire, aire motrice supplémentaire et putamen). La fonction de ce contrôle exécutif (appelé contrôle inhibiteur proactif) implémenté par défaut serait d’éviter le déclenchement de réponses automatiques, anticipées ou inappropriées. Le mécanisme exécutif consisterait donc à passer d’un état contrôlé d’inhibition à un état désinhibé permettant aux activations motrices automatiques d’atteindre le seuil de déclenchement des mécanismes d’initiation du mouvement. De manière intéressante, le réseau identifié dans les mécanismes d’inhibition du déclenchement de réponse correspond parfaitement au réseau du « default mode of brain function » (Raichle et al 2001; Jaffard et al 2008) et implique la boucle striato-thalamo-corticale.

En d’autres termes, l’état par défaut des conditions de repos correspondrait à un état d’inhibition tonique destiné à empêcher les automatismes sensorimoteurs de générer des réponses non appropriées face à des stimuli inattendus.

Ce phénomène peut-il rendre compte de l’akinésie du patient parkinsonien ?

L’akinésie est un symptôme majeur de la maladie de Parkinson. Toutefois, des résultats très discordants sont recensés dans la littérature, la nature du symptôme reste mal comprise et les traitements actuels sont dans l’incapacité de compenser complètement ce trouble. Considérer le verrouillage moteur comme une fonction du DMN dresse un cadre théorique susceptible de résoudre les nombreuses controverses liées à l’interprétation et aux perspectives de remédiation de l’akinésie.

Au-delà de ses conséquences sur la compréhension des mécanismes fondamentaux mis en jeu dans les réactions sensorimotrices, la découverte que cette activité « de repos » est en partie liée à un contrôle exécutif inhibiteur, endogène et proactif, ouvre une nouvelle voie d’interprétation des déficits de temps de réaction dans la maladie de Parkinson. En effet, la vitesse de réaction à la présentation d’un stimulus dépendrait de la capacité du sujet à lever, dès le signal identifié, un contrôle exécutif inhibiteur proactif. Chez le sujet sain, cette opération requiert moins de 300 ms (Boulinguez et al., 2008; Jaffard et al., 2007). Chez le patient parkinsonien, un déficit spécifique de ce contrôle inhibiteur endogène, se traduirait par un important ralentissement de la vitesse de réaction et donc un état akinétique. Au contraire, une difficulté à implémenter ce contrôle se traduirait par un état de type impulsif.

Nous avons récemment fait le rapprochement entre cette hypothèse et l’observation clinique que la stimulation cérébrale profonde (SCP) du noyau sous thalamique (NST) améliore les symptômes moteurs classiques de la maladie de Parkinson tout en étant susceptible d’induire des effets secondaires cognitifs comme l’impulsivité (e.g., Frank et al., 2007). Nos résultats montrent que la stimulation induit une réduction de l’activité du réseau supportant l’inhibition proactive, ce qui tend à augmenter l’impulsivité des patients. Cet effet est généralisé, c'est-à-dire qu’il modifie la réactivité sensorimotrice des patients indépendamment du contexte ou de la tâche considérée. En d’autres termes, c’est le déficit dans la capacité à lever l’inhibition proactive qui engendrerait l’akinésie des patients off stimulation, alors que la stimulation du NST engendrerait au contraire une difficulté à implémenter et soutenir cette inhibition (i.e., une tendance à l’impulsivité) (Ballanger et al 2009).

Plusieurs arguments indirects, constituant le point de départ de ce projet, suggèrent que cet effet pourrait être médié par le système noradrénergique. En effet, cette forme d’impulsivité n’est pas affectée par la médication dopaminergique (Frank et al., 2007).

L’hypothèse noradrénergique

Aucune évidence directe de l’implication du système noradrénergique dans l’akinésie n’a à ce jour été apportée. Cependant, des évidences émanant à la fois de travaux chez le sujet sain et de travaux chez le patient parkinsonien conduisent à l’hypothèse noradrénergique. Tout d’abord, l’identification des mécanismes inhibiteurs proactifs permet de rendre compte intégralement des effets d’alerte (e.g., Fernandez-Duque and Posner, 1997 ; Fan et Posner 2005) sensés moduler le niveau d’éveil chez le sujet sain (Boulinguez et al., 2009; Jaffard et al., 2007, 2008). Or ces effets sont clairement médiés par le système noradrénergique du locus coeruleus (Coull et al., 2001; Witte et Marrocco, 1997; voir Posner, 2004 pour revue). Par ailleurs, le système noradrénergique est affecté dans plusieurs maladies neurodégénératives dont la maladie de Parkinson (Marien et al., 2004). En adéquation avec cette idée, mais avec des questionnements différents, Stern et al. (1984) avaient déjà observé il y a une vingtaine d’années l’existence d’une relation significative entre le temps de réaction simple et la concentration intracérébrale de noradrénaline chez des patients parkinsoniens. Ceci expliquerait également pourquoi des patients sous traitement L-dopa ne montrent pas d’amélioration significative de leur temps de réaction (Ballanger et al., 2007).

Programme de Recherche

Ce projet a pour ambition de démontrer le rôle direct de la dégénérescence noradrénergique dans la symptomatologie parkinsonienne non motrice. Il s’agira plus précisément de tester l’hypothèse novatrice selon laquelle l’akinésie du patient parkinsonien pourrait avoir une origine noradrénergique et cognitive liée à un dysfonctionnement d’un contrôle exécutif d’origine inhibitrice.

Objectif principal

Montrer que le DMN (réseau impliquant le cortex médial préfrontal, le cortex cingulaire postérieur et le precuneus) possède une fonction de «verrouillage » moteur potentiellement responsable des déficits d’initiation du mouvement (i.e akinésie) chez le patient parkinsonien.

Objectif secondaire

Déterminer le rôle du système noradrénergique dans ce contrôle exécutif

Résultats attendus

Nous attendons de cette série d’expériences des données importantes sur le rôle du système noradrénergique dans le contrôle exécutif, à la fois chez le sujet sain et dans la maladie de Parkinson. Ces données sont en outre susceptibles de constituer une base essentielle pour des études cliniques destinées à la prise en charge thérapeutique des troubles cognitifs et exécutifs dans la maladie de Parkinson. En effet, si, comme nous le supposons, le contrôle inhibiteur proactif possède un rôle majeur dans le « réglage » du niveau de réactivité sensorimotrice général, alors ce dysfonctionnement serait susceptible de rendre compte d’une très large variété de troubles cognitifs (e.g., attentionnels, décisionnels, mnésiques... e.g., Ballanger, J. Neurophysiol. 2009).

Sujets et Méthode

Patients

15 patients droitiers présentant une maladie de Parkinson idiopathique seront recrutés au sein du service de neurologie C (pathologies du mouvement) de l’hôpital neurologique dirigé par le Pr Emmanuel Broussolle.

Sujets sains

15 volontaires sains droitiers appariés pour le sexe et l’âge aux patients parkinsoniens seront également inclus.

Critères d’inclusion pour le groupe de patients :

âge compris entre 40 et 70 ans
patients présentant une maladie de Parkinson idiopathique, Dopa sensible.
Absence d’autre pathologie neurologique ou psychiatrique associée
Absence de détérioration cognitive (score à l’échelle MATTIS > 130)
Pour toutes les patientes en âge de procréer, un test de grossesse sera effectué et une contraception exigée.
Consentement éclairé signé

Critères d’exclusion pour le groupe de patients :

âge < 40 ans ou > 70 ans
Tremblement de repos non corrigé
Présence d’une pathologie neurologique ou psychiatrique associée
Tout signe clinique suggérant un syndrome parkinsonien atypique (trouble oculomoteur, apraxie, chutes précoces)
Détérioration cognitive avec score à la MATTIS < 130.
Patientes avec une grossesse suspectée.
Pathologie médicale grave et évolutive associée
Présence de matériel ferromagnétique (pace maker, prothèse…)
Claustrophobie
Sujets présentant une contre-indication à la prise de Catapressan (i.e. personnes souffrant de maladie de Raynaud, de maladie cérébro-vasculaire, de maladie rénale, d'insuffisance coronarienne et d'infarctus du myocarde récent, de bradyaryhtmie sévère ou d’état dépressif)

Critères d’inclusion pour les sujets volontaires sains :

âge compris entre 40 et 70 ans
Absence de détérioration cognitive (score à l’échelle MATTIS > 130)
Pour toutes les patientes en âge de procréer, un test de grossesse sera effectué et une contraception exigée.
Consentement éclairé signé

Critères d’exclusion pour les sujets volontaires sains :

- Toute pathologie neurologique

- Antécédents psychiatriques

- Pathologie médicale grave et évolutive associée

- Présence de matériel ferromagnétique (pace maker, prothèse…)

- Claustrophobie

- Sujets présentant une contre-indication à la prise de Catapressan (i.e. personnes souffrant de maladie de Raynaud, de maladie cérébro-vasculaire, de maladie rénale, d'insuffisance coronarienne et d'infarctus du myocarde récent, de bradyaryhtmie sévère ou d’état dépressif)

Chaque sujet inclus dans l’étude aura au préalable passer une visite d’inclusion avec le Dr Thobois afin de valider la conformité aux différents critères d’inclusion et d’exclusion et de leur expliquer le protocole expérimental.

La modulation du système noradrénergique

Nous utiliserons la clonidine (catapressan) afin d’explorer les conséquences comportementales liées à la réduction de l’activité noradrénergique (Coull, 1994). En effet, ce médicament a déjà été utilisé dans des protocoles expérimentaux chez l’homme sain mais aussi chez le patient parkinsonien (Coull et al 2001 ; Riekkinen et al 1998 respectivement). Les résultats de ces études ont montré une contribution de la clonidine dans les fonctions attentionnelles chez l’homme sain (Coull, 1994 ; Coull et al 1997, 2001) et un lien avec les déficits attentionnels observés chez les patients parkinsoniens (Riekkinene et al 1998).

Protocole

Les enregistrements IRMf seront réalisés au CERMEP (situé au sein du groupement hospitalier et à côté de l’hôpital neurologique de Lyon) sur un appareil 1.5 Tesla (Siemens Sonata).

De façon générale, chaque participant passera 2 examens IRMf, l’un sous clonidine (Catapressan*) (agoniste des récepteurs noradrénergiques alpha-2A) et l’autre sous placebo. Les deux examens devront être espacés d’une semaine pour permettre une élimination métabolique complète du catapressan. Les participants seront installés dans le scanner 90 min après administration du catapressan (ou du placebo) (Coull et al 2001). Durant cette période, les sujets seront familiarisés avec l’environnement de travail (e.g., IRM : nécessité d’immobilité de la tête et étroitesse du tube ; etc…) et avec le protocole expérimental (tâche à effectuer, consignes, session d’apprentissage). Ensuite, chaque sujet passera l'examen IRM proprement dit. La durée de l'enregistrement sera de 60 minutes maximum. La première phase consistera en une acquisition des images anatomiques du cerveau qui seront utilisées ensuite pour traiter les images fonctionnelles. Cette acquisition durera 15 min au cours desquelles le sujet n’aura pas de tâche à effectuer. Il devra simplement rester immobile et inactif. La seconde phase consistera en l’acquisition des images fonctionnelles. Au cours de celle-ci, les participants devront visualiser un panneau de LEDs de faible intensité lumineuse présentant différents types de stimuli selon les conditions (Fig. 1). La présentation des stimuli et le recueil des réponses motrices seront assurés par un système informatique. Cette phase d’acquisition fonctionnelle durera moins de 45 minutes.

Plus précisément, une LED (Ø 0.3 cm) placée au centre de l’écran servira de point de fixation durant toute la durée d’un essai. Son allumage marquera le début de l’essai. Il pourra être suivi après un délai variable par la présentation d’un stimulus go (un losange vert de 3x3cm constitué de 9 LEDs centré sur l’écran), d’un stimulus nogo (un "X" vert de 3x3cm constitué de 9 LEDs centré sur l’écran), ou d’aucun stimulus (essais « catch », 25% des essais). Les stimuli seront présentés pendant 133ms, l’équivalent de deux coupes fonctionnelles. Les délais pré-stimulus (le temps entre le début de l’essai et la présentation du stimulus, i.e., le temps pendant lequel le contrôle inhibiteur proactif doit être maintenu) seront allongés de façon à pouvoir optimiser l’analyse de l’activité métabolique précédant les stimulations. Ils varieront de 2 à 6 secondes par paliers de 1 seconde. L’intervalle inter-essais sera variable entre 2 et 6 secondes, distribué de façon exponentielle.

Les différentes conditions d’intérêt censées solliciter ou non l’implémentation d’un contrôle inhibiteur proactif seront mises en œuvre au moyen de la manipulation de la couleur du point de fixation central. Celle-ci indiquera au sujet dès le début de chaque essai la condition dans laquelle il se trouvera (figure 1): si le point est vert, le sujet aura la certitude que seul un stimulus Go est susceptible d’être présenté (i.e., pas de nécessité de mettre en place une inhibition proactive). En revanche, si le point de fixation est rouge, le sujet sera dans l’incertitude quant à la nature du stimulus à apparaître, le stimulus NoGo ayant autant de probabilité d’être présenté que le stimulus Go (i.e., nécessité de mettre en place une inhibition proactive). Naturellement, ces conditions seront présentées dans un ordre aléatoire. Cette méthode évite d’avoir à présenter ces deux conditions dans des blocs d’essais distants dans le temps.

Après deux sessions d’entrainement en dehors du scanner, les sujets enchaineront 4 sessions de 80 essais d’acquisitions fonctionnelles dans l’IRM. En tout, 80 essais seront présentés pour chaque condition d’intérêt : go/nogo (go présentés dans la condition point rouge), nogo (condition point rouge) et go/contrôle (go présentés dans la condition point vert), plus 40 essais pour chaque condition « catch », soit 320 essais au total.

Les sujets auront pour consigne de répondre le plus rapidement possible aux stimuli go en appuyant sur un bouton avec le pouce droit, tout en gardant un taux d’erreur (réponse en l’absence de stimulus go, réponse au nogo et omissions) minimal.

Les patients parkinsoniens interrompront leur traitement dopaminergique la veille au soir de chaque examen IRMf et le reprendront à la fin de l’examen. Pour chaque sujet, les tests IRMf (Placebo/ Catapressan (2μg/kg ; Coull et al 1995)) devront être réalisés à une semaine d’intervalle, l’ordre de passation étant contrebalancé entre tous. La période d’enregistrement débutera immédiatement après l’accord du CPP.

Les images ainsi obtenues seront analysées grâce au logiciel SPM 8 (software from the welcome department of Cognitive Neurology, London, UK; http//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm).

Des comparaisons voxel par voxel, à l’aide de t-test seront réalisées de la façon suivante :

comparaison au sein de chaque groupe des séries « placebo » et « clonidine ».
comparaison groupe « patient placebo » / groupe « contrôle placebo »
comparaison groupe « patient clonidine » / groupe « contrôle clonidine »

Références

Ballanger B, Gil R, Audiffren M and Desmurget M. Perceptual factors contribute to akinesia in Parkinson’s disease. Exp. Brain Res. 2007; 179(2):245-53.

Ballanger B. Top-down control of saccades as part of a generalized model of proactive inhibitory control. Journal of Neurophysiology. 2009 102(5):2578-80.

Ballanger B, van Eimeren T, Moro E, Lozano AM, Hamani C, Boulinguez P, Pellecchia G, Houle S, Poon YY, Lang AE, Strafella AP. Stimulation of the subthalamic nucleus and impulsivity: Release your horses. Ann. Neurol. 2009; 66:817-24.

Boulinguez P, Ballanger B, Granjon L, Benraiss A. The paradoxical effect of warning on reaction time: demonstrating proactive response inhibition with event-related potentials. Clin Neurophysiol. 2009 120(4):730-7.

Braak H, Ghebremedhin E, Rüb U, Bratzke H, Del Tredici K. Stages in the development of Parkinson's disease-related pathology. Cell Tissue Res. 2004;318(1):121-34.

Coull JT, Nobre AC, Frith CD (2001). The noradrenergic alpha2 agonist clonidine modulates behavioural and neuroanatomical correlates of human attentional orienting and alerting. Cereb. Cortex 11, 73-84.

Fernandez-Duque D, Posner MI. Relating the mechanisms of orienting and alerting. Neuropsychologia 35: 477-486, 1997.

Jaffard M, Benraiss A, Longcamp M, Velay JL, Boulinguez P. Cueing method biases in visual detection studies. Brain Res. 2007;1179:106-18.

Jaffard M, Longcamp M, Velay JL, Anton JL, Roth M, Nazarian B, Boulinguez P. Proactive inhibitory control of movement assessed by event-related fMRI. Neuroimage 2008;42(3):1196-206.

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Posner MI (2004). The Cognitive Neuroscience of Attention. New York: Guilford.

Raichle, M.E., Snyder, A.Z. A default mode of brain function: a brief history of an evolving idea. Neuroimage 2007;37(4):1083-90.

Stern, Y., Mayeux, R., & Cote, L. (1984). Reaction time and vigilance in Parkinson's disease. Possible role of altered norepinephrine metabolism. Arch Neurol, 41(10), 1086-9.

Witte EA, Marrocco RT. Alteration of brain noradrenergic activity in rhesus monkeys affects the alerting component of covert orienting. Psychopharmacology 1997;132(4):315-23.

Moyens attribués

Ce projet ne peut bien évidemment être mis en œuvre qu’au sein d’une structure possédant l’expertise et les moyens nécessaires aux études cliniques et aux études de neuroimagerie. Le Centre de Neuroscience Cognitive (UMR 5229) et plus particulièrement l’équipe Physiopathologie des Ganglions de la Base dirigée par Léon Tremblay que j’ai récemment intégrés offre cette opportunité rare. En effet cette jeune équipe est composée de chercheurs et cliniciens, notamment le Pr E. Broussolle et le Dr S. Thobois, neurologues à l’Hôpital Pierre Wertheimer de Lyon. Ce centre hospitalier concentre des moyens très importants pour la prise en charge de patients atteints d’affections neurologiques et permet le recrutement aisé de patients parkinsoniens au sein de l’unité de pathologie du mouvement dirigée par le Pr E. Broussolle. De plus, ce projet repose sur la collaboration avec Philippe Boulinguez, chercheur dans l’équipe « Approche Neurocognitive des Psychoses » implantée elle aussi au centre de Neuroscience Cognitive. En effet, Philippe Boulinguez a d’ores et déjà développé des protocoles comportementaux en imagerie fonctionnelle (IRMf) permettant de mesurer très précisément le niveau de contrôle proactif inhibiteur chez les sujets sains et d’identifier les régions corticales impliquées (essentiellement, le DMN) (e.g. Jaffard et al 2007, 2008). Enfin, les études en imagerie se dérouleront au sein du CERMEP Imagerie du Vivant, plate-forme multimodale (TEP, IRMf) d’imagerie fonctionnelle qui est situé dans l’enceinte du Groupement Hospitalier Est à proximité de l’Hôpital Neurologique et du Centre de Neuroscience Cognitive. Le laboratoire possède déjà des relations privilégiées avec le Cermep. La concentration dans un même périmètre de services hospitaliers de neurologies, d’unités de recherche en neurosciences et de la plateforme d’imagerie fonctionnelle est un atout majeur pour la réussite de ce projet.